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    公开号:WO1992008467A1
    申请号:PCT/JP1991/001564
    申请日:1991-11-15
    公开日:1992-05-29
    发明作者:Junzo Seki；Hirofumi Yamamoto
    申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 睿
    [0002] 分 敉 製 剤
    [0003] 技 fcr 分 野
    [0004] 本発明は、 アムホテ リ シン Bを舍有する分散製剤に関する。
    [0005] 背 景 技 術
    [0006] 丁ムホテ リ シン Bは、 開発されてから約 30年を柽通した 4日でも 、 全身投与をすることができ、 確実な効果を期待することができる 重要な抗真菌剤として汎用されている。 しかしこの物 Kは、 溶血毒 性、 胬毒性等の重篤な副作用が発 する欠点を有していた。
    [0007] これらの副作用を軽滅するため、 リ ン脂賈からなる リ ボソーム製 剤、 脂荧複合体製剂、 又は、 大豆油を少量のリ ン脂質で乳化してな る脂肪乳剤製剤として了ムホテ リ シン Bを投与することが行われて きた (Szoka, F. C. Jr, et al. , Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 31, 21-429, 1987. 〔以下 「文献 1 J 〕 、 Kirsh.
    [0008] R, et al. , Journal of Infectious Diseases, 158. 1065-1070, 1988. 〔以下 「文献 2」 〕 、 特開昭 63-66123号公報 〔以下 「文献 3 J 〕 、 他） 。
    [0009] しかしながら、 これら各種リボソーム製剤、 脂質複合体製剤及び 脂肪乳剤製剤は、 アムホテ リ シン Bの有する溶血毒性を軽減し、 急 性毒性の ¾滅には成功しているものの、 臨床で最も大きな問題であ る膂毒性の 滅についてはほとんど効果がみられなかった。 また、 これら各種リ ポソーム製剤、 脂質複合体製剤及び脂肪乳剤製剤は'、 髙価な脂黄類を大量に用いるため、 経済的問題が生じるほか、 連続 投与時には他の添加物の影響に加えて髙脂血症や脂肪肝などの発生 等重大な欠点を有していた。 これに比較して分散製剤は、 上記欠点の原因となる脂質を不要と していた。
    [0010] 了厶ホテリ シン Bの分散製剤としては、 β口投与のみを对象とし たアムホテ リ シン Βシ πッブ等が知られているが、 補助剤として大 量のグリセ リ ン、 カルボキシメチルセルロース等が使用されており 、 希釈により容易に結晶が沈降したり補助剤の生体への毒性が懸念 される等多くの欠点を有していた。. 了ムホテリ シン Βの非柽ロ投与 用の分散製剤はこれまで存在しなかった。
    [0011] アムホテリ シン Βを高濃度のまま投与するためには、 キヤ リア一 ( Carr ier)等の他の成分に共存させる形ではなく、 了厶ホテリ シン Bを分散させただけの分散 »剤とすることが好ましい。 了ムホテリ シン Bのもつ分子レベルの薬理作甩機構 （抗真菌作用） そのものに 影響を与えることなく、 その溶血毒性及び！？毒性を軽減する必要が あった。 これらの探題を解決することが本発明の目的であった。
    [0012] 発 明 の 開 示
    [0013] 本発明は、.一切の補助剤を使用することなく、 了ムホテり シン B の静脈内投与可能製剤を創成したところに大きな特徴がある。
    [0014] これまでは、 静脈内投与製剤では不溶物があってはならないこと が製剤上の常識であり （ョ本薬局方にはこの旨の明記がある） 、 S めて難溶性の了ムホテリ シン Bについては医薬品として有効な量を 投与するためには、 合成界面活性剤等の補助剤を使用するか、 キヤ リ了一に包含させて投与する以外に方法はなかった。 文献 1記載 リポソー厶型又はリ ピッ ドコ ンプレッ クスとして投与する方法もこ の考え方に沿うものであった。
    [0015] ところが、 了ムホテリ シン B自身が、 生理食塩水等の注射可能な 一般に使用しうる溶媒に微細粒子として均一に分散し、 一切の補助 剤を使わなくても沈降や凝集を起こすことなく、 持続的に安定に存 在するという、 これまでの常識を Sす驚くべき事実が判明した。 本 発明者らは偶然のことからこの事実に遭遇し、 これに基づいて本発 明を完成したものである。
    [0016] 本発明の要旨は、 ァ厶ホテ リ シン Bの製剤の一形態としての液中 分散製剤そのものにある。 ここで液中とは氷中のことであり、 液中 分散製剤とは、 主成分であるアムホテ リ シン Bそのものが永中に持 練的に安定に分散している製剤で ることを意昧する。 ここに、 持 統的にとは、 g時によっても変化しないことを意味し、 また分散し ているとは、 主として] 状態を意味する。
    [0017] 本発明の分散製剤においては、 分散のための補助剤を一切使用す る必要がない。 従って本発明の分散製剤には、 分散補助剤は実荧的 に含有されることがない。 ここに実質的にとは、 分散を補助する目 的のためにを意昧する。
    [0018] 本発明の分散製剤は、 後述するように、 粒子怪が ΙΟ ίί πι 以下であ る 0
    [0019] 本発明の分散製剤の製造にあたっては、 従来から行われてきた種 々の分散製剤製造法をそのまま応用することができる。 例えば、 了 厶ホテ リ シン Β原末をマン ト ン一ガウ リ ン型等の加圧喷射式ホモジ ナイザー、 マイ クロフルイダィザ一、 超音波ホモジナイザー等によ り充分に分散又は微細化して製造する方法を使用することがでぎる 。 マン ト ン一ガウ リ ン型等の加圧喷射式ホモジナイザ一を使用する ときには、 300〜 1, 000te / cd程度の圧力で約 30〜60分程度適用す ることができる。 これにより後述する本発明の分散製剤として十分 の分散状應を得ることができる。
    [0020] また、 マイクロフルイダィザーを使甩するときには、 エア圧 3〜 5 kg / en!程度で十分である。 超音波ホモジナイザーを使用するとき には、 使用形態にもよるが、 例えば、 出力は 50〜 200W 程度で 5分 〜 2時簡程度適用することができる。 分骹粒子を小さ く しょうとす るときには出力を上げ又は時 Kを長く掛ける等の方法により、 所望 の粒子径をもった本発明の分散製剤を再現性良く取得することがで きる。
    [0021] これらの湿式分散を行う前に了ムホテ リ シン B原末を予め一般に 用いられる粉砕器で粉枠しておく こともできる。
    [0022] 本発明の分散製 においては、 製剤としての必要に ISじてアムホ テ リ シン Bの濃度を決めることができる。 本発明の分散製剤の製造 にあたって 20%以上の'濃度とするときにはその分散効率が低下する ことが判っており、 アムホテ リ シン Bの濃度は 0. 005〜20% (w/v) が好ましい。
    [0023] 本発明分散製剤の形状や粒子径は、 電子顕微鏡、 光散乱方式の粒 子痊分析装置、 メ ンブレンフィルターによる攄通等により容易に確 認することができる。
    [0024] 本発明の分散製剤粒子が、 結晶のまま存在しているか非晶熨化し ているかは定かではない。 粉末 X線回折等の分析手段によれば、 結 晶構造を確認することができないが、 電子顕微镜によれば、 0. 005 〜： 10 in 程度の大きさの粒子が存在することを確認することがで^ る。 '
    [0025] 本発明の分散製剤は、 粒子径が約 10 / tn 以下のものが一般的であ る。 このものは、 分散補助剤を用いることなしに液中に分散するこ とができる。 このような分散製剤では、 約 1 // in J£i下のものは遠心 分雛を行っても沈降することがない。 約 0. 2 / iD 以下のものは超遠 心によっても沈降することがない。 粒子径を小さ くすれば、 それだ け分散安定性が增すことが判っている。
    [0026] 本発明の分散製剤の製造にあたっては、 一般に知られている生理 的に受け入れられる分散補助剤又は安定化剤を加えることもできる が、 ァ厶ホテ リ シン Bの分散安定性のためには、 これらのものは不 要である。 このようなものとしては、 例えば、 プロ ピレングリ コー ル、 グリ セ リ ン、 ポ リ エチレングリ コール、 ゼラチン、 デキス ト ラ ン、 ポ リ ビニルビ口 リ ドン、 カルボキシメチルセ レロース、 メチル セルロース、 ヒ ドロキシプ π ビルセルロース、 ショ糖脂肪酸エステ ル、 ポ リオヰシエチレン硬化ヒマシ油、 ス —ル類、 リ ン脂貿類 、 脂肪酸類、 糖類等を挙げることができる。
    [0027] 本発明の分散製剂には、 後述するように所望に応じて生理学的に 許容される添加物を含有することができる。 このようなものとして 、 例えば、 酸化防止剤、 防麻剤、 安定化剤、 等張化剤、 緩衝剤等の 一般に注射剤に用いられる添加剤及び補助物質などを加えることが できる。 これらのものの要求量及び最適量は、 その目的に応じて変 化させることができる。
    [0028] 以上のようにして得られる本発明の分散 Κ剤は、 必要に応じて滅 菌 （例えば ¾過滅菌ゃ髙圧蒸気滅菌等） し、 窒素ガスとともにアン ブル中に封入することができる。 また、 必要に応じて凍結乾煥ゃ壤 糝乾煥等の一般的手法により乾燥することができる。 乾燥させた本 発明製剤は、 適当な溶液の添加によって復元することができる。 こ のように乾燥させた本発明の分散製剤もまた本発明を構成するもの である。
    [0029] 本発朋の分散製剤は、 真菌感染症やウィルス感染症等の治療又は 予防を目的としてヒ ト又は種々の動物の静脈内に投与することがで きる。 また、 本発明の分散製剤は、 必要に応じて動脈内、 筋肉内、 fi腔内及び皮下等に注射剤として投与することもできる。 更に、 本 発明の分散製剤は、 点眼剤、 点 *剤、 柽ロ投与荊、 吸入剤、 膀胱注 入剤、 外用剤又は坐剤等としても製 ¾化し使用することができる。 この場合においても、 医薬上許容される基剤、 賦形剤等の添加剤を 任意の成分として挙げることができる。
    [0030] 本発明の分散製剤の投与量は、 投与ルー ト、 剤形、 症状、 目的に よって異なるが、 分散製剤として一般に、 1〜1000«£Z回で充分で ある。 また、 アムホテリ シン Bとしての投与量は、 成人に対して一 般に 1〜 200«gZ回で充分である。
    [0031] 本発明に係る分散製剤に適応できるポリ ヱン抗真菌抗生物質とし て、 ァ厶ホテ リ シン Bのほかに、 アムホテ り シン Bメチルエステル 、 ナイスタチン、 ト リ コマイ シン、 ビマ リ シン等を挙げることがで きる。
    [0032] 本発明の分敉製剤を有効量投与したとき、 臂機能に対する了ムホ テ リ シン Bのもつ障害性が全く認められす、 最大の課題であった了 厶ホテ リ シン Bの释毒性の 題が解決された。 またこの膂毒性 璩は、 投与後の薬物の臂への移行量でも完全に裏付けられた （試 験例 3 ) 。
    [0033] 本発明の分散製剤は、 了ムホテ リ シン Bそのものを液中に存在さ せることができるため、 既存技術としてのリポソームゃ脂肪乳剤の ようないつたんキヤ 了一に溶解させたのち液中に存在せしめる方 法と比較し、 製剤粒子の存在量としては、 例えば 1/200程度で十分 である。
    [0034] 本発明に係る了ムホテ リ シン B自身は、 面体の微粒子として存在 するため、 熱や酸化分解等に対して抵抗性を示すことができる。 本発明によれば、 アムホテ リ シン Bの K床上の利用価值を著しく 高めることができる。
    [0035] 本発明の効果は、 従来の問 S点を克服し、
    [0036] ①アムホテ リ シン Bのもつ溶血毒性のみならず、 真の改善跺題であ つた 毒性についても著しく輕減したこと、
    [0037] ②病巣への薬物移行性を改善したこと、
    [0038] ③従来添加剤として加えられていた脂燹による髙脂血症や脂肪肝の 発生の間題を克服したこと、
    [0039] ④保存時の安定性を確保したこと、
    [0040] ⑤製造工程を簡素化しまた高価な添加物が不要であることなどによ り製造コス トを低滅させたこと、 等に集約することができる。 これ らの効果は、 本発明により初めて成されたものである。
    [0041] 本発明分散製剤の構成成分は、 本質的に了ムホテ リ シン Bのみか らなり、 従来から医療現場において医癍用として用いられてきた医 瘐上その使用が許容される薬物であり、 安全性の保 IEされない添加 物を一切用いない為、 Sめて安全に使用することができる。
    [0042] 実施をするための最良の形態
    [0043] 以下に本発明分散製剤の製造に藺する実施例及び試験例を挙げて 本発明を更に詳しく銳明する。
    [0044] 実施例 1
    [0045] 了厶ホテ リ シン B 30ingに等張リ ン酸緩衝液を加えて 10m£に定容し た後、 氷冷下、 超音波ホモジナイザー （ブラ ンソン モデル 1 8 5 ) で 60分 K分散し、 Sめて微細な了ムホテりシン Bを舍有する分散 製剤を得た。 このものは、 静 fi又は 3, 00Qrpm、 10分の遠心によって も沈降することがなかった。 このものを常法に従い凍結乾煥し乾燠 製剤を得た。
    [0046] 実施例 2
    [0047] 了厶ホテ リ シン B 3 gに等張リ ン酸緩衝液を 500m£加え、 ホモミ キサ一で报拌し粗分散液とする。 粗分散液をマン ト ン一ガウ リ ン型 ホモジナイザーにより高圧分散し、' きわめて撖細なアムホテ リ シン Bを含有する分敉製剤を得た。 このものは、 静置又は 10, 000 rpm、 1時照の遠心によっても沈降することがなかった。 このものを常法 に従い凍結乾煜し乾燥製剤を得た。
    [0048] 実施例 3
    [0049] アムホテリ シン B 30m に 0. 24Mグりセリ ン氷溶液を加えて 10«Πこ 定容した後、 氷冷下、 超音波ホモジナイザー （ブラ ンソ ン モデル 1 8 5 ) で 5分簡分散し、 微細なアムホテリ シン Βを含有する分散 製剤を得た。 このものは、 半年 ¾静匿しても沈降することがなかつ た。 このものを常法に従い凍結乾 ¾し乾燥製剤を得た。
    [0050] 実施例 4
    [0051] アムホテリ シン Β 2 gに 0. 24Mグリセリ ン永溶液を 100m£加え、 ホモミキサーで S拌し粗乳化液とする。 粗乳化液をマイク ロフルイ ダイザ一により髙圧分散し、 きわ &て微細な了ムホテ y シン B 舍 有する分散製剤を得た。 このものは、 静匿又は 20. 000 rpm、 1時間 の遠心によっても沈降することがなかった。 このものを常法に徒い 凍結乾燥し乾煥製剤を得た。 実施例 5
    [0052] アムホテ リ シン B 1 gに分散助剤として棟製卵黄レシチン 0. lg を加え、 これに 10%マルトース水溶液を加えて 10m£に定容した後、 超音波ホモジナイザー （ブラ ンソ ン モデル 1 8 5 ) で 60分間分散 し、 極めて敏細な了ムホテ リ シン Bを含有する分敉製 ¾を得た。 こ のものは、 静匿又は 3, OOOrpou 10分の遠心によっても沈降すること がなかった。 この のを常法に従い凍結乾煥し乾燥製 5Wを得た。 実施例 6
    [0053] アムホテ リ シン B 0.3 g及びジミ リス トイルホスフ ァチジルグリ セ cール 0, lgを、 0.24Mグリセ リ ン水溶液で 10m に定容した後、 超音波ホモジナイザー （ブラ ンソ ン モデル 1 8 5 ) で 10分間乳化 し、 Sめて微細な丁ムホテ リ シン Bを舍有する分散製剤を得た。 こ のものは、 静置又は 3, ΟΟΟΓΡΠΚ 10分の遠心によっても沈降すること がなかった。 このものを常法に従い凍結乾燥し乾燥製剤を得た。 本発明の分散製剤の特性評価試験結果を J¾下に記す。
    [0054] 各試験においては、 市販のアムホテ リ シン B製荊、 従来技術であ る各種のアムホテ リ シン B含有リ ポソ一ム製剤及び従来技術である 脂肪乳剤を比較のために用いた。 各試料の詳細を以下に記す。
    [0055] 検体試料 1 ：実施例 1で得られた本発明分散製剤。
    [0056] 検体試料 2 ：実施例 3で得られた本発明分散製剤。
    [0057] 対照試料 1 ： 市販の注射用アムホテ リ シン B製剤 （商品名 ： · 、 ンギゾン （登録商標） 、 日本スクイ ブ）
    [0058] 対照試料 2 ： 文献 1 に従い調製した、 ジミ リ ス トイルホスファチ ジルコ リ ン ： ジミ リ ス トイ ルホスフ ァチジルグリ セロール == 7 ： 3 のモル比よりなるマルチラメ ラ リ ポソームあるいは脂質複合体と呼 ばれるも ©に分類される了ムホテリ シン B含有製剤。
    [0059] 対照試料 3 ： 文献 1 に従い顬製した、 ジミ リス トイルホスファチ ジルコ リ ン ： ジミ リ ス トイルホスフ ァチジルグリセ ール = 7 ： 3 のモル比よりなり、 超音波処理後に得られるスモールュニラメ ラ リ ポソームと分類されるアムホテ リ シン B舍有リ ポソーム製剤。
    [0060] 对照試料 4 ：文献 1に従い調製した、 精製卵黄レシチンよりなり 、 超音波処理後に得られるスモールュニラメ ラ リ ボソームと分類さ れるアムホテリ シン B含有リ ボソーム製剤。
    [0061] 対照試料 5 ：文献 2に従い賙製した、 精製大豆油及び精製卵黄レ シチンよりなる Tムホテリ シン B含有脂肪乳菊。
    [0062] 試験例 1 ：溶血性試敎
    [0063] 精製ラ ッ ト赤血球に対する溶血作用について検体試料 1及び対照 試料 1 について試験管内で試験した結果、 対照試料 1 は、 Sめて低 漉度（0. 1 « g Zm£以上） の了ムホテ 'J シン B濃度で顯著な溶血性を 示したが、 検体試料は 100倍 J£l上の濃度でも全く溶血性を示さなか つた。 本発明の分散製剤が、 市販製剤の持つ溶血毒性を大輻に輕減 することが明白である。
    [0064] 試験例 2 ： in v i vo 急性毒性試験
    [0065] 実驗勖物として d d Y系雄性マウス （体重約 20 g ) を用い、 各々 の検体試料及び対照試料を尾静脈より静脈内投与し、 その急性毒性 を評価した。 結果を表 1 に示す。 . 、、 投与 1時閒後の生死の判定によると検体試料は、 いずれもきわめ て低毒性であった。 対照試料のうち、 2及び 3は溶血性に起因する 毒性の低下が認められた。 しかし、 対照試料 1、 4及び 5 について 11
    [0066] は急性毒性の ¾減は認められなかった。
    [0067] 投与後 72時簡後の生死の判定によると検体試料は、 いずれもきわ めて低毒性であった。 しかし、 対照試料は、 いずれも港性が発現し 、 検体試料に比ぺ臂毒性が著しいことが示された。 本発明の分敉製 剤が、 従来から知られている リポソ一ム製剤及び脂肪乳 ¾製剤に比 較して、 投与直後にみられる溶血毒性のみならず、 特に！ 毒性に起 因すると考えられる投与後 72時間で評価した場合の毒性軽滅効果が 顕著であることが明白である。
    [0068] 表 1 ：毒性試敎結果
    [0069] L Dso (rag/kg)
    [0070] 投与 1時簡後 投与 72時簡後
    [0071] 検体試料.1 >50 >50
    [0072] 検体試料 2 >50 >50
    [0073] 対照試料 1 7 4.3
    [0074] 対照試料 4 5.5 4.1
    [0075] 対照試料 5 11 3.2
    [0076] 試験例 3 ： 糠中薬物量 （臂への移行性）
    [0077] 実験動物として S D系雄性ラ ッ ト （体重約 250g ) を用い各々の 検体試料及び対照試料を尾静脈より静脤内投与した。 投与量は、 了 厶ホテ リ シン Bとして 1 mg/kgとした。 投与 18時間後、 努醵を摘出 しホモジナイズした後、 ΐ？臓中の了厶ホテ リ シン Β濃度を高速液体 クロマ トグラフィー ( H. Hosotsubo, et al. , Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 32 , 1103〜 1105 (1988) 記載の条件に 準じた） にて測定した。 結果を表 2に示した。 検体試料を投与した場合の ΐ »中了ムホテリ シン Β濃度は、 いず れも測定限界以下であったが、 対照試料を投与した場合は、 いずれ も高濃度の丁ムホテ リ シン Βが検出された。 本発明の分散製剤が、 従来から知られている リポソ一ム製剤及び脂肪乳剤製剤に比べ、 顕 著な 1 縢への薬物移行性の改善 （移行性の低下） を達成することが 明白である。
    [0078] 表 2 ： 了ムホテ リ シン Βの！？移行量
    [0079]
    [0080] (平均镓土標準懾差、 n = 3 )
    [0081] 試験例 4 ：臂機能評橱
    [0082] 実験動物として S D系雄性ラッ ト （体重約 250 g ) を用い各々の 検体試料及び対照試料を尾静脈より静賑内投与した。 投与量は、 了 厶ホテリ シン Bとして 1 n Z teとし、 24時間毎に計 3回投与した。 最終投与 24時間後に頸静脈より採血し血清を得た。 臂機能の指標と して用いられる血清中尿素窒素量 （B U N ) を市販の測定キッ トを 用いて測定した結果を表 3に示した。 なお、 コ ン トロールとして生 理食塩氷を同様に投与して得た血清を用いた。 13
    [0083] 表 3 ： 能の血清生化学的評価
    [0084] B UN (mg/cffi)
    [0085] コ ン ト ー Jレ 1 4. 7 土 1. 7
    [0086] 検体試料 1 1 5. ？ 土 2. 3
    [0087] 検体試料 2 1 4. 5 士 1. 4
    [0088] 対照試料 1 2 9. 2 土 2. 6
    [0089] 対照轼料 2 2 9. 9 土 2. 1
    [0090] 対照試料 5 3 7. 8土 5. 4
    [0091] (平均植土標準握差、 n - 3 )
    [0092] 検体試料を投与した場合の B UN« [度は、 いずれもコ ン ト ロ ール と差が S8められず、 ¾機能に全く障害はうめられなかった。 しかし 、 対照試料を投与した場合は、 いずれも顕著に商い B U N'濃度を示 し、 機能の i»害が 18められた。 本発明の分散製剤が、 従来から知 られている リ ボソーム製荊及び脂肪乳剤製剤に比べ、 (機能の障 害性の顕著な改善を達成することが明白である。
    [0093] 試趺例 7 ： 粒子径の測定
    [0094] 検体試料 1及び検体試料 2の分散粒子の粒子径について、 レーザ 一光による動的光散乱粒子径測定装匿を用いその粒子径について評 価した。 その結果、 検体試料 1の平均粒子径は、 55nmであり、 1 m£l上の粒子を含まなかった。 検体試料 2の平均粒子径は 2.5 m であった。
    [0095] 試験例 8 ： in vitro抗真菌試験
    [0096] サブロ ー培地にてカンジダ菌 （C. albicans)を培養し、 各々の検 体試料及び封照試料を培地に添加し、 力 ンジダ菌の生育を阻止する 最低了ムホテ リ シン B'濃度を求め、 各試料の抗真菌活性を評価した, 表 4に示したように、 各種試料ともきわめて微量の丁厶ホテリ シン B濃度で、 抗真菌活性を示し、 カ ンジダ菌の生育を抑制した。 本発 明の分散製剤が、 アムホテリ シン Β·自身の持つ抗真菌活性に悪影響 を全く与えず、 有効で安全な薬物療法が達成されることが明白であ 表 4 ：抗真菌活性 （in v itro)
    [0097] 最低有効濃度 （/i g Z«£)
    [0098] 検体試料 1 0 . 0 8以下
    [0099] 検体試料 2 0 . 2 2以下
    [0100] 対照試料 1 0 . 2 0以下
    [0101] 対照試料 3 0 . 1 4以下
    权利要求:
    Claims15 請 求 の 範 囲
    ( 1 ) 以下の①〜③の特徴を有する、 了ムホテ リ シン Bを主成分とす る液中分散製剤。
    ①粒子径が ΙΟ ιη 下である。
    ②アムホテ リ シン Βが水に持銃的に分散している。
    ③実質的に分散補助剤を含有していない。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0558750B1|1999-01-27|
    DE69130832T2|1999-10-07|
    DE69130832D1|1999-03-11|
    EP0558750A4|1993-10-20|
    US5776904A|1998-07-07|
    EP0558750A1|1993-09-08|
    JP3074734B2|2000-08-07|
    AT176155T|1999-02-15|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-05-29| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1992-05-29| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1993-05-27| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991919697 Country of ref document: EP |
    1993-06-03| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 08050217 Country of ref document: US |
    1993-09-08| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991919697 Country of ref document: EP |
    1999-01-27| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1991919697 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2/312057||1990-11-16||
    JP31205790||1990-11-16||EP19910919697| EP0558750B1|1990-11-16|1991-11-15|Injectable dispersioncontaining amphotericin b|
    DE1991630832| DE69130832T2|1990-11-16|1991-11-15|Injizierbare amphotericin b enthaltende dispersion|
    JP51821591A| JP3074734B2|1990-11-16|1991-11-15|分散製剤|
    US08/050,217| US5776904A|1990-11-16|1991-11-15|Dispersion preparation|
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